Rb基因与DNA病毒基因组的复制

对需要借助宿主合成系统进行复制的DNA病毒来说，激发细胞进入增殖状态将有利于病毒的复制，特别是在关卡（check point）控制细胞周期将是病毒感染的最有效途径。视网膜母细胞瘤（retinoblastoma , Rb）基因是一个抑癌基因，在控制细胞周期中具有重要作用。

Rb基因是在视网膜神经胶质瘤中发现的，双拷贝丢失与突变导致儿童和年轻人的视网膜肿瘤。Rb蛋白控制细胞从前一G1期进入DNA合成的S期。pRb在G1晚期、S期和G2-M期被磷酸化，而在G0和G1早期主要以低磷酸化形式存在。低磷酸化pRb常导致生长抑制状态，这是由于它与某些转录因子如E2F结合的亲和力上升所致。宿主细胞转录因子E2F最早是在研究腺病毒早期转录时发现的，在腺病毒E2启动子区域有两个E2F的结合位置，E2F由此得名。正常细胞从G0进入到G1期需要周期素依赖激酶（cdk）/周期素D（cyclin D）复合物的参与。cdk/cyclinD复合物可使pRb磷酸化从而释放E2F。病毒感染产生的某些早期蛋白如腺病毒E1A、乳头瘤病毒的E7蛋白或SV40 T抗原与低磷酸化的pRb结合使E2F游离，进而激活调控细胞增殖的基因如cyclin-A和b-myb表达。E2F以两个异二聚体和DP的形式存在。E2F可以克服pRb、TGF-b和g射线引发的G1期阻滞，也可以克服p16/INK4A、p21/CIP1和p27对细胞周期的抑制。E2F过量表达时可引发抑癌蛋白p14ARF的表达上调，p14ARF与MDM2结合抑制MDM2泛素连接酶活性，阻止p53的降解，导致细胞周期停滞及凋亡。

尽管乳多空病毒的T抗原和E7抗原以及腺病毒的E1A都可以阻止E2F与pRb结合，但每个病毒基因组的复制机制完全不同。乳多空病毒主要利用宿主细胞的复制蛋白，而腺病毒主要利用自身合成的病毒早期调控蛋白。某些与DNA复制有关的宿主细胞蛋白如DNA聚合酶、复制辅助蛋白、组蛋白及合成脱氧核糖核酸的酶类等都受细胞周期的严格控制，只有当细胞进入S期前才大量表达。E2F可以调控这些蛋白的功能。乳多空病毒的大T抗原和E7蛋白与pRb结合可使E2F游离，诱导宿主细胞合成病毒DNA复制所需的各种组分。腺病毒一方面促使细胞合成胸腺激酶和二氢叶酸还原酶等，另一方面E1A与pRb结合使E2F游离，E2F结合到E2启动子，驱动E2转录单位表达病毒DNA复制所需的DNA聚合酶、前末端蛋白引物及单链DNA结合蛋白。